Il fattore stimolante le colonie di granulociti-macrofagi ( GM-CSF ) è un mediatore chiave di segni e sintomi nei modelli preclinici di artrosi.
Sono state esaminate l'efficacia, la sicurezza e la farmacocinetica di un anticorpo anti-GM-CSF, Otilimab, nei pazienti con artrosi della mano in uno studio di fase 2a in doppio cieco, randomizzato e controllato con placebo, condotto in 16 Centri nei Paesi Bassi, Germania, Polonia, Regno Unito e Stati Uniti.
Pazienti di età pari o superiore a 18 anni con artrosi infiammatoria della mano, che avevano ricevuto almeno un ciclo di farmaci antinfiammatori non-steroidei ( FANS ) senza successo, con due o più articolazioni interfalangee gonfie e dolenti sulla stessa mano, segni di infiammazione o sinovite identificati con risonanza magnetica nella mano interessata e un'intensità media del dolore alla mano auto-riferita nelle 24 ore negli ultimi 7 giorni di 5 o più su una scala di valutazione numerica da 0 a 10 erano eleggibili per l'inclusione.
I pazienti sono stati assegnati in modo casuale a ricevere Otilimab 180 mg per via sottocutanea oppure placebo, somministrati settimanalmente dalla settimana 0 alla settimana 4, poi a settimane alterne fino alla settimana 10.
L'endpoint primario era la variazione rispetto al basale nella scala numerica di valutazione del dolore alla mano media nelle 24 ore calcolata in media su 7 giorni prima della visita alla settimana 6.
Gli endpoint secondari erano: variazione rispetto al basale nella media delle 24 ore e intensità peggiore del dolore alla mano a ogni visita; percentuale di pazienti con una riduzione del 30% e del 50% nella media delle 24 ore e intensità peggiore del dolore alla mano ad ogni visita; variazione rispetto al basale nei componenti del questionario Australian and Canadian Hand Osteoarthritis Index ( AUSCAN ) 3.1 con scala di valutazione numerica a ogni visita; variazione del numero di articolazioni della mano gonfie e dolenti a ogni visita; variazione rispetto al basale nella Patient and Physician Global Assessment dell'attività di malattia; concentrazione sierica di Otilimab; e parametri di sicurezza.
Gli endpoint di efficacia sono stati valutati nella popolazione intent-to-treat ( ITT ).
La popolazione di sicurezza ha incluso tutti i pazienti che hanno ricevuto almeno una dose del trattamento in studio.
Tra il 2016 e il 2017, 44 pazienti sono stati assegnati in modo casuale: 22 al gruppo placebo e 22 al gruppo Otilimab.
Alla settimana 6, la differenza nella variazione rispetto al basale nella scala numerica di valutazione del dolore alla mano ( valore medio ) nelle 24 ore tra i gruppi Otilimab e placebo è stato pari a −0.36 ( P=0.44 ); alla settimana 12, la differenza era −0.89 ( P=0.13 ).
I pazienti che hanno ricevuto Otilimab hanno mostrato un miglioramento maggiore nei componenti di AUSCAN rispetto al placebo ad ogni visita.
La variazione rispetto al basale nella scala numerica di valutazione del peggiore dolore alla mano nelle 24 ore nel gruppo Otilimab alla settimana 6 ha mostrato una differenza rispetto al placebo di −0.33 ( P=0.49 ) ; alla settimana 12, questa differenza era −1.01 ( P=0.098 ).
La proporzione di pazienti che ha ottenuto una riduzione del 30% o superiore o del 50% o superiore rispetto al basale nella media delle 24 ore e nei punteggi della scala numerica del peggiore dolore alla mano è stata costantemente maggiore, sebbene non-significativa, con Otilimab rispetto al placebo.
Allo stesso modo, i pazienti che hanno ricevuto Otilimab hanno mostrato un miglioramento maggiore nei punteggi AUSCAN di dolore, compromissione funzionale e rigidità rispetto al placebo ad ogni visita.
Non sono state osservate differenze tra Otilimab e placebo nella variazione rispetto al basale del numero di articolazioni gonfie e dolenti durante lo studio.
La Patient Global Assessment è risultata costantemente inferiore rispetto al placebo in tutte le visite; la Physician Global Assessment ha mostrato riduzioni durante il periodo di studio, ma i cambiamenti sono stati simili in entrambi i gruppi di trattamento.
Le concentrazioni sieriche mediane di Otilimab sono aumentate durante la somministrazione settimanale da 1.730 ng/ml alla settimana 1 a un massimo di 3.670 ng/ml alla settimana 4, ma sono diminuite dopo il passaggio alla somministrazione a settimane alterne ( settimane 6-10 ).
In totale, sono stati segnalati 84 eventi avversi in 24 pazienti: 54 eventi avversi in 13 pazienti ( 59% ) nel gruppo Otilimab e 30 eventi avversi in 11 pazienti ( 50% ) nel gruppo placebo.
Gli eventi avversi più comuni sono stati: tosse ( segnalata in 4 pazienti, 9%; 2 in ciascun gruppo ) e nasofaringite ( 3 pazienti, 7%; 1 nel gruppo placebo e 2 nel gruppo Otilimab ).
Si sono verificati 3 eventi avversi gravi in questo studio, tutti nel gruppo Otilimab, e sono stati considerati non-correlati al farmaco in studio.
Non ci sono stati decessi nel corso dello studio.
Non c'è stata alcuna differenza significativa tra Otilimab e placebo nell'endpoint primario, sebbene sia stata notata una tendenza non-significativa verso una riduzione del dolore e del deterioramento funzionale con Otilimab, supportando un potenziale ruolo per GM-CSF nel dolore associato all'osteoartrosi della mano.
Non sono stati rilevati risultati inattesi sulla sicurezza, né sono stati riportati eventi avversi gravi correlati al trattamento. ( Xagena2020 )
Schett G et al, Lancet Rheumatology 2020; 2: 623-632
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