Otilimab è un anticorpo monoclonale umano che inibisce il fattore stimolante le colonie di granulociti - macrofagi ( GM-CSF ), un driver in molte condizioni infiammatorie immuno-mediate.
È stato valutato l'effetto di Otilimab sull'asse GM-CSF / chemochina ( C-C motif ) ligando 17 ( CCL17 ) e sinovite in pazienti con artrite reumatoide.
È stato condotto uno studio di fase 2a, randomizzato, in doppio cieco, multicentrico, controllato con placebo, a gruppi paralleli in 9 siti negli Stati Uniti, in Polonia e in Germania.
I pazienti di età pari o superiore a 18 anni con artrite reumatoide secondo i criteri ACR-EULAR ( American College of Rheumatology - European League Against Rheumatism ) 2010 e che ricevevano Metotrexato stabile sono stati assegnati in modo casuale a Otilimab 180 mg sottocutaneo o placebo una volta a settimana per 5 settimane, poi a settimane alterne fino alla settimana 10 entro un periodo di trattamento di 12 settimane, seguito da un follow-up di sicurezza di 10 settimane.
La randomizzazione è stata stratificata per artrite reumatoide precoce ( 2 anni o meno dalla diagnosi ) e artrite reumatoide accertata ( più di 2 anni dalla diagnosi ).
I pazienti e il personale dello studio non conoscevano l'assegnazione del trattamento.
L'endpoint primario era il cambiamento nel tempo ( valutato al basale e alle settimane 1, 2, 4, 6, 8, 12 e 22 del follow-up ) in 112 biomarcatori, inclusi i biomarcatori di coinvolgimento target e quelli che potevano essere indicativi di attività della malattia da artrite reumatoide e risposta a Otilimab.
Gli endpoint secondari erano il cambiamento rispetto al basale nella sinovite, osteite ed erosione valutate dal sistema di punteggio alla risonanza magnetica per immagini ( MRI ) dell'artrite reumatoide ( RAMRIS ) e dal punteggio quantitativo MRI dell'artrite reumatoide ( RAMRIQ ) e la valutazione della sicurezza.
Gli endpoint primari, secondari e di sicurezza sono stati valutati nella popolazione intent-to-treat.
Tra il 2016 e il 2017, sono stati assegnati in modo casuale e inclusi nell'analisi 39 pazienti ( Otilimab n=28; placebo n=11 ).
Nel gruppo Otilimab, le concentrazioni sieriche medie del complesso GM-CSF / Otilimab hanno raggiunto il picco alla settimana 4 ( 138.4 ng/l ) ma sono diminuite dalla settimana 6-12.
Le concentrazioni di CCL17 sono diminuite dal basale alla settimana 1, sono rimaste stabili alla settimana 8 e sono tornate al basale alla settimana 12; il rapporto medio dei minimi quadrati rispetto al basale è stato pari a 0.65 alla settimana 2, 0.68 alla settimana 4, 0.78 alla settimana 6 e 0.68 alla settimana 8.
Non sono stati osservati cambiamenti significativi nelle concentrazioni di CCL17 con il placebo.
Nel gruppo Otilimab, il rapporto medio dei minimi quadrati rispetto al basale nel collagene di tipo I degradato da MMP ( metalloproteasi della matrice ) è stato 0.86-0.91 nelle settimane 1-8, tornando al basale alla settimana 12; le concentrazioni sono rimaste al di sopra del basale in tutti i momenti temporali nel gruppo placebo.
Non sono state osservate differenze tra Otilimab e placebo per tutti gli altri biomarcatori.
Alla settimana 12, la variazione media dei minimi quadrati nel punteggio della sinovite RAMRIS rispetto al basale è stato −1.3 nel gruppo Otilimab e 0.8 con placebo; il punteggio della sinovite RAMRIQ ha mostrato una variazione media dei minimi quadrati rispetto al basale di −1.417.0 mcl nel gruppo Otilimab e −912.3 mcl con il placebo.
Rispetto al placebo, Otilimab non ha mostrato riduzioni significative dal basale alla settimana 12 nella sinovite RAMRIS, nell'osteite e nell'erosione ossea, o nella sinovite RAMRIQ e nei danni da erosione.
Eventi avversi sono stati riportati in 11 dei 28 pazienti trattati con Otilimab (39%) e in 4 degli 11 pazienti trattati con placebo ( 36% ), più comunemente tosse nel gruppo Otilimab ( 2 su 28, 7%; non-riportati nel gruppo placebo ) e dolore alle estremità ( 4 su 11, 36% ) e artrite reumatoide ( 2 su 11, 18% ) nel gruppo placebo ( non-riportati nel gruppo Otilimab ).
Non si sono verificati eventi avversi gravi o decessi.
Le concentrazioni sieriche del complesso GM-CSF / Otilimab hanno indicato che il coinvolgimento target è stato raggiunto con il dosaggio settimanale iniziale, ma non è stato mantenuto con il dosaggio a settimane alterne.
CCL17 potrebbe essere un biomarcatore farmacodinamico per l'attività di Otilimab in studi futuri.
Otilimab è risultato ben tollerato e, nonostante l'esposizione non-ottimale, ha mostrato alcune evidenze di un miglioramento della sinovite nell'arco di 12 settimane nei pazienti con artrite reumatoide attiva. ( Xagena2020 )
Genovese MC et al, Lancet Rheumatology 2020: 2: 666-676
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