I pazienti con lupus eritematoso sistemico presentano una disfunzione delle cellule T che è stata attribuita all'attivazione del target della rapamicina nei mammiferi ( mTOR ).
La Rapamicina inibisce la proliferazione delle cellule T indotta dagli antigeni ed è stata sviluppata come farmaco sotto la denominazione generica di Sirolimus.
Sono state valutate la sicurezza, la tolleranza e l'efficacia di Sirolimus in uno studio clinico prospettico, condotto su biomarcatori, in aperto.
È stato condotto uno studio di fase 1 a braccio singolo, in aperto, con Sirolimus in pazienti con lupus eritematoso sistemico, malattia attiva, senza risposta o intolleranti ai farmaci convenzionali presso la State University of New York Upstate Medical University ( Syracuse, NY, USA ).
I partecipanti eleggibili di età a partire da 18 anni avevano lupus eritematoso sistemico attivo che soddisfaceva 4 o più degli 11 criteri diagnostici definiti dall'American College of Rheumatology ( ACR ).
Sono stati esclusi i pazienti con allergia o intolleranza a Sirolimus, i pazienti con manifestazioni potenzialmente letali di lupus eritematoso sistemico, proteinuria, rapporto urinario proteina / creatinina ( U:A/C ) superiore a 0.5, anemia, leucopenia o trombocitopenia.
I pazienti hanno ricevuto Sirolimus per os alla dose iniziale di 2 mg al giorno, con una dose aggiustata in base alla tolleranza e al mantenimento di un intervallo terapeutico di 6-15 ng/ml.
I pazienti sono stati trattati con Sirolimus per 12 mesi.
I risultati di sicurezza includevano la tolleranza valutata dal verificarsi di effetti collaterali comuni.
L'endpoint primario di efficacia era la diminuzione dell'attività della malattia, valutata utilizzando l'indice British Isles Lupus Assessment Group ( BILAG ) e il Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity ( SLEDAI ).
Campioni di sangue di 56 individui sani abbinati sono stati ottenuti come controlli per gli esiti immunobiologici monitorati ad ogni visita.
L'endpoint primario di efficacia è stato valutato in tutti i pazienti che hanno completato 12 mesi di trattamento; tutti i pazienti che hanno ricevuto almeno una dose di trattamento sono stati inclusi nelle analisi di sicurezza.
Tra il 2009 e il 2014, sono stati arruolati 43 pazienti, 3 dei quali non hanno soddisfatto i criteri di idoneità.
11 dei 40 pazienti eleggibili hanno interrotto il trattamento di studio a causa di intolleranza ( n=2 ) o mancata compliance ( n=9 ).
I punteggi di attività della malattia SLEDAI e BILAG si sono ridotti durante 12 mesi di trattamento in 16 su 29 pazienti ( 55% ) che hanno completato il trattamento.
Il punteggio SLEDAI medio è diminuito da 10.2 all'arruolamento a 4.8 dopo 12 mesi di trattamento ( P minore di 0.001 ) e il punteggio medio totale dell'indice BILAG è diminuito da 28.4 all'arruolamento a 17.4 dopo 12 mesi di trattamento ( P minore di 0.001 ).
La dose giornaliera media di Prednisone richiesta per controllare l'attività della malattia è diminuita da 23.7 mg a 7.2 mg ( P minore di 0.001 ) dopo 12 mesi di trattamento.
Sirolimus ha ampliato le popolazioni di cellule T CD4+, CD25+, FoxP3+ e di cellule T di memoria CD8+, e ha inibito la produzione di interleuchina-4 ( IL-4 ) e interleuchina-17 ( IL-7 ) da parte delle cellule T CD4+ e CD4-CD8- doppie negative dopo 12 mesi.
Le cellule T di memoria CD8+ sono state espanse in modo selettivo nei SRI-responder.
La funzionalità epatica dei pazienti e la conta dei linfociti sono rimaste invariate.
Sebbene il colesterolo-HDL ( Z=-2.50; P=0.012 ), la conta dei neutrofili ( Z=-1.92; P=0.054 ) e l’emoglobina ( Z=-2.83; P=0.005 ) si siano moderatamente ridotti durante il trattamento, tutti i cambiamenti si sono verificati entro un intervallo considerato sicuro.
Il conteggio delle piastrine è leggermente aumentato durante il trattamento ( Z=2.06; P=0.0400 ).
I dati hanno mostrato che un progressivo miglioramento dell'attività della malattia è associato a correzione della linea specifica delle cellule T pro-infiammatorie in pazienti con lupus eritematoso sistemico attivo durante 12 mesi di trattamento con Sirolimus.
Studi clinici controllati con placebo di follow-up in diverse popolazioni di pazienti sono giustificati per definire ulteriormente il ruolo del blocco mTOR nel trattamento del lupus eritematoso sistemico. ( Xagena2018 )
Lai ZW et al, Lancet 2018; 391: 1186-1196
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